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在这种情况下，张居正只得再次要求致仕，但这个要求仍然没能得到允许，万历只命他在家中安心调理。因为张居正把持朝政已久，内阁的其他辅臣对重要的朝政大事不敢裁决，故每天还有十几本甚至几十本奏章源源不断地送上门来。张居正只得强打精神在病榻上批阅。
到了六月初一日，张居正的身体更加虚弱。整个肌体羸疲，仅存皮骨，起卧翻身都需要别人帮扶。万般无奈中，再次上疏“乞休”。
当张居正发病时，万历对其病情就表现出特别的关心，除了召名医、赏金银，赐珍食之外，甚至为此落泪而吃不下饭。而这次万历接到这最后一本奏章后，在悲痛一番外，仍下诏慰留。诏旨极为亲切感人：“联久不见卿，朝夕殊念……惕然不宁。仍准给假调理。”
六月十二日，辽东镇夷堡明军在反击前来侵掠的北方少数民族中获得大捷，万历谕令论功。晋张居正为太师，并将其任锦衣卫指挥佥事的儿子升为同知、世袭。而此时的张居正已经人事不省，对万历的奖赏再也谈不到上疏谢却了。
六月十八日，张居正已处于回光返照的阶段，头脑暂时有些清醒。万历闻知，立即让司礼监太监持手敕前去慰问，同时授意让张居正留下遗嘱。张居正将未来内阁、六部人选都做了最后一次荐举。至六月二十日，终于放下手中的权柄，遗下70余岁的老母，30余岁的伴侣和6个儿子、6个孙子，离开了人世。终年58岁。
张居正的去世令大多数人感到突然，感到遗憾，毕竟他才只有五十八岁。然而苍天悠悠，人生苦短，由不得他再展宏图了。所幸的是，他毕竟在有生之年，基本实现了作为一个伟大政治家的抱负。在苍天赋予他那天时、地利、人和的交叉点上，他厘剔官弊，推行改革，终于使已经衰落的由明太祖朱元璋所制定的治国成宪，在万历初年又焕发了生机，并做出了“海内肃清、四夷詟服。太仓粟可支数年，同寺积金四百余万”的辉煌业迹。
当然，就在他初步完成了这辉煌基业，并使自己跻身于中国历史的名相之列，因而有可能名传千古之时，也必然地受到当时旧势力的攻击和诽谤。甚至受到身家性命朝不保夕的威胁。对于这些，张居正生前早有感知和思想准备。多少年后，我们从他给河漕按院林之源的信中可以看到。“孤数年以来，所结怨于天下者不少矣！■夫恶党显排阴嗾，何尝一日忘于孤哉！”
对于这些攻击和诽谤，虽然他当时表示无所畏惧，“念已忘家殉国遑恤其他！虽机阱满前，众镞攒体，孤不畏也！”但时间一久，对自己的前途也未免有些担忧。因此，在万历八年（公元1580年）以后，便屡屡上疏坚退。但由于李太后和万历皇帝本人的坚留，以及由他自己所造成的长期独自当国的政治局面，要想中途隐退是根本办不到的。而越是不能隐退，心中就越发焦虑不安，忧郁不止。万历九年（公元1581年），他在给已退休的前首辅徐阶写信时，又进一步谈到了这种进退维谷，骑虎难下的局面。他说：“正膺重任九年于兹，恒恐不得保首领以辱国家。乞不肖之身，归伏陇亩，以明进退之节。自是羁绁愈坚，忧危愈重矣！”
果然不出所料，张居正这座灯塔的熄灭，在使这个庞大的帝国迷失方向而迅速滑向深渊的同时，也使这座灯塔照耀引导下的帝国舵手万历皇帝顿感茫然无措，直至最后沉沦于官河宦海的泥沼而无力自拔。其最终结果是，张居正再也不能前来为他解脱，而他也自然就顾不得张居正了。张氏举家的厄运由此得以开始。
举家罹难
万历十年（公元1582年）十月，也就是张居正死后仅三个多月的时间，那些代表旧势力的“■夫恶党”，便开始向张居正反攻倒算了。
当张居正生前的反对派，山东道监察御史江东之、江西道御史李植，从左右太监口中得知，张居正在病故以后，万历特别厌恶冯保的消息后，便决定先从冯保身上下手，然后再看万历的态度。为了慎重起见，首先由江东之上疏弹劾冯保的亲信徐爵。结果徐爵很快就被逮入狱论死。这样，万历痛恶冯保的态度得到了证实。于是，在万历十年（公元1582年）十二月壬辰（初八日）再由李植出面，上疏弹劾冯保十二大罪状。万历览奏之后，果然大喜说：“吾待此疏久矣！”立降冯保到南京闲住。司礼监太监张诚和张鲸见冯保势危，也乘机在神宗面前攻击冯保，说冯保家资富饶胜过皇上。这一诱惑，马上激起了万历的好奇之心，立即下令逮捕冯保及其侄子冯邦宁等人，并籍其家。结果抄得金银一百余万两，珍珠宝玩无以数计。从此，始尝到了抄家的甜头。到了万历十一年（1583年）一月，这个历侍三朝，大体上还能保持名节的冯保和他的侄子冯邦宁便瘐死于狱中。
这些“■夫恶党”没费多大气力就将冯保参倒，并将张居正临终之前所推荐的潘晟、梁梦龙、王篆等人逐个逼退。这样，万历对张居正的态度便不侦自知了。于是，他们也照用攻击冯保的办法来对付张居正。即先由吏科给事中陈兴郊上疏弹劾张居正的家奴游七（游守礼），结果游七很快被逮入狱。陕西道道御史扬四知，趁机上疏弹劾张居正欺君蔽主，奢僭侈专、招权树党等十四大罪。万历览奏以后，马上谕旨说：“居正不思尽忠报国，顾怙宠行私，殊负恩眷。”但此时还算没有完全忘记张居正的功劳，“念系皇考付托，侍朕冲龄，有十年辅理之功。姑不问，以全终始。”并渝令廷臣：各省修职业，对张居正，不必再追论往事。如果廷臣真的能够按照万历的谕旨行事，那么张居正还可能做到“以全终始。”但这些“■夫恶党”，既以得势，对张居正的攻击岂能就此罢休？到了万历十一年（1583年）三月，大礼寺将游七等人屈招污指张居正的狱辞呈上以后，万历览阅大怒。渝令追夺张居正赠官，儿子除名，游七等人论死，其余人远戌。同年八月，再追夺张居正谥号。到了此时，以前加封于张居正的张太师、张文忠等尊称全部没人再提了，就只剩下一个普普通通的张居正而已。这还不算完结，到了万历十二年（1584年）四月乙卯（初九日），辽庄王次妃王氏，又进一步上疏鸣冤，说张居正陷害亲王，强占辽府祖业。并造谣说，辽府万计金宝，尽入张居正家中。万历一见“万计金宝”的讼词，好奇嗜利之心顿起，遂产生了没收其家产的欲望。
然而，更令万历愤怒的事还在被继续揭露出来。由于张居正回家奔丧时，戚继光曾派了一队鸟铳作为卫士助威。于是，有人便借题发挥告发张居正有谋反之心，而总兵戚继光就是他谋大逆的后盾。为了证实这个推论的确信无疑，告发者还举出两件事作为佐证。一是有一次应天府乡试，试官出的题目是“舜亦以命禹”。也就是说，天下者，非一人之天下，惟有德者居之，即皇帝应该像舜那样禅位于德才兼备的张居正。这居心险恶的题目，是为张篡位作舆论准备。二是张居正曾在有人奉承他有“人主之风”时，竟含笑不语。张居正的野心，在他回家奔丧时，所带的戚继光的鸟铣手大显威风中亦可看出……
正在这刀光剑影、张氏家族性命难保的紧要关头，前首辅高拱的《病榻遗言》传到了万历的手中。这本小册子的传来，尤如一把利剑深深地刺痛了万历皇帝的心，并使他对张太师的回忆，连勉强保留下来的一部分敬爱和怜悯也化为乌有。他发现，他和他的母后曾误信张居正的所作所为是出于保障皇位的稳定，而现在看来，张居正不过是出于卑鄙的动机而卖友求荣，纯粹是一个玩弄阴谋与权术的小人。他忆起了张居正与母亲、冯保合伙，逼他向群臣下“罪己招”的尴尬场面，忆起了张居正当着群臣之面，大声喝斥“当读作勃”而让自己无地自容的痛苦的求学历程……既然如此，就无什么情谊和怜悯可言，籍没家产也是理所当然。于是，万历皇帝立即谕令司礼监太监张诚、刑部右侍郎邱■、锦衣卫指挥贾应魁，赴江陵籍没张居正家产，并查抄其在京寓所。
万历十二年（公元1584年）四月二十一日，籍没张居正家产的谕旨传至荆州。荆州知府和江陵知县为了抢头功，亲自到张府封门，将张宅内的男女老少全部关进空房，不供食水，不许走动。直到五月五日，张诚等人才到达江陵。待打开房门一看，已饿死十余人。张诚等置死人于不顾，马上命令吏卒抄掠财物。经过搜查拷问和挖地撬石之后，共搜出黄金一万余两，白银十万余两。五月七日，开始审讯张居正的嫡子张敬修，对其黑巾蒙首，严施酷刑。五月十日，又将全部家人一一隔离，分别拷打审问。审讯当中，慑以非刑，悲惨之状目不忍睹，凄哭之声令人肝肠寸断。张敬修不堪忍受残酷折磨，悬梁自尽。张居正三子张懋修投井未死，绝食不亡，幸保一命。
抄家之后，张敬修自缢，张宅饿死十余口的消息传至京都以后，引起满朝大哗。由于内阁重臣申时行、左都御史赵锦的恳求，万历皇帝才允许给张居正家留空宅一所，田地十顷，用以赡养张的老母。对其他财产则全部没收。张居正的弟弟、儿子、孙子俱发戍充边。其本属、亲属、邻里也全被株连治罪。
“张居正事件”的突发，使朝野上下顿时变得乌烟瘴气，混乱不堪。各色官场人物怀揣各自的目的，相互怀疑和攻击，排挤与陷害，一时出现了“群指为跃冶，合喙以攻之。大臣与小臣水火矣。又有奔走权门，甘心吠尧者，小臣复与小臣水火矣”的混乱局面。
在查抄张府的过程中，刑部尚书潘季驯等人曾在奏疏中提及张府饿死多人。对于这一情节，万历皇帝极为不快，下诏命司礼太监张诚查明。作为此次抄家的主管太监，自然不敢如实禀报，便回奏称：“只二人”，回避了饿死多少人这一事实。这时，江西道御史李植以独特的政治敏感与嗅觉，上疏弹劾潘季驯，说潘季驯“无中生有，欺皇上于今日矣。”于是，潘季驯很快被降旨革职为民。而李植以及先前弹劾张居正有功的江东之、羊可立三人，以“尽忠言事，揭发大奸有功”的名义，分别晋升为太仆寺少卿、光禄寺少卿和尚宝司少卿。这三个以整人发迹的政治暴发户骤然成了万历皇帝心中的红人。而抄家有功的张诚很快升为司礼监掌印太监，并兼管东厂及内官监，取代了当年炙手可热的人物——冯保。
“张居正事件”既然已经至此，作为万历皇帝自然无法后退，对这一切措施和结果，他必须向天下臣民作出交代。如果说张居正谋逆篡位，一则缺乏证据，二则对皇室也无裨益。在抄家四个月之后，万历皇帝正式对张居正宣布了总结性的罪状：“诬蔑亲藩、侵夺王府坟地、箝制言官、蔽塞联聪……专政擅政，罔上负恩，谋国不忠！本当斩棺戮尸，念勤劳有年，姑免尽法。”
张居正患病的时候，北京的部、院及大部分省、府，都为他建斋祈祷，保佑他平安。赞扬之声充满朝廷内外，很少有人指责他的缺点。待他病故，万历追论他的罪过以后，又千夫乱指，诽谤、诬陷充满朝廷，几乎没有人为其说一句